前立腺がんとラジオセラノスティクスの台頭
前立腺がんは、米国男性において非皮膚がんの中で最も多く診断される悪性腫瘍であり、がん関連死の原因として第2位を占めています。NovartisのPluvicto™（[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617）の承認と商業的成功は、PSMA標的放射性リガンド療法への関心を再び高め、新たな臨床試験や開発パイプライン候補の増加を促しています。
一方で、PSMAを標的とする治療に抵抗性を示す患者群も存在しており、進行性かつ治療抵抗性の前立腺がんに対する新規治療戦略の必要性は高まっています。研究により、神経内分泌様細胞およびそのホルモンであるニューロテンシンが、NTSR1を介してアンドロゲン非依存性の悪性度の高い前立腺がんを駆動することが示唆されています。NTSR1は進行腫瘍で高発現する一方、正常組織では発現が認められないことから、ラジオセラノスティクスにおける有望な標的として注目されています。
参考文献：
https://www.mdpi.com/1424-8247/15/10/1292?type=check_update&version=1
https://fusionpharma.com/wp-content/uploads/2023/04/AACR-2023-NTSR1-poster-V4.pdf
Pluvicto™：作用機序と適応拡大
Pluvicto™（lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan）は、当初[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617として知られていた放射性リガンド療法であり、PSMA陽性の転移性前立腺がん細胞に対して選択的にベータ線を送達します。2022年3月にFDAの承認を取得し、2025年3月には、アンドロゲン受容体経路阻害薬（ARPI）による前治療歴を有し、タキサン系化学療法の延期が適切と判断されるPSMA陽性の転移性去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）成人患者へと適応が拡大されました。
[177Lu]Lu-PSMA-617（Pluvicto™）の化学構造
ChemAIRSが設計したPSMA-617合成
Pluvicto™の有効成分は、歴史的に[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617と呼ばれてきたPSMA標的リガンドです。Vipivotide tetraxetan（PSMA-617）は、PSMAへの高親和性結合を担うGlu-urea-Lysファーマコフォア、⁶⁸Gaまたは¹⁷⁷Luのいずれも配位可能なDOTAキレーター、そしてこれらを連結するリンカーという3つの主要要素から構成されるモジュール型分子です。
放射性医薬品前駆体として重要性が高く、かつ高価であることから、PSMA-617の効率的な合成法には大きな需要があります。この課題に対し、ChemAIRSは入手容易な出発原料を用いた最適化合成ルートの設計に取り組みました。
ChemAIRSによるPSMA-617合成
スキーム1：ChemAIRSによるPSMA-617合成
スキーム1は、PSMA-617への合成経路を示しています。このルートは、市販のADCリンカー1bを出発物質とし、文献記載の手順に従って2段階で中間体3bを調製するところから開始されます。あるいはChemAIRSは、ADCリンカー1bを新たに合成するための実行可能な経路も提示しています（スキーム2）。
続く工程では、3aと3bのアミド結合形成により4aを得ます。その後、触媒的水素化分解によりCbz保護基を除去し、中間体5bを与えます。次に、4-ニトロフェノールとのカルバメート形成により活性化中間体6aを得た後、DOTAとのコンジュゲーションを行い7aを合成します。最後に、TFAを用いた酸性条件下での脱保護により、目的化合物であるPSMA-617が得られます。
ChemAIRSが提示した市販ADCリンカーへの合成経路
NTSR1標的放射性治療薬の進展
ニューロテンシン受容体1（NTSR1）は、大腸がん、膵がん、胃がん、神経内分泌型前立腺がん、頭頸部扁平上皮がん、ユーイング肉腫を含むさまざまな固形腫瘍で高発現することから、精密腫瘍学における魅力的な標的です。
この標的を活用するため、Fusion Pharmaceuticalsは2021年4月、Ipsenからベータ線放出型放射性治療薬[¹⁷⁷Lu]-IPN-1087を取得し、これをアルファ線放出型の[²²⁵Ac]-FPI-2059へと発展させました。この次世代の標的アルファ線治療（targeted alpha therapy：TAT）は、アクチニウム225が有する高い線エネルギー付与を利用することで、オフターゲット毒性を抑えつつ、より強力な腫瘍細胞殺傷効果を目指すものです。FPI-2059は現在第I相試験に進んでおり、治療困難な固形腫瘍に対するNTSR1標的放射性医薬品の開発を前進させています。
ChemAIRSが設計したNTSR1標的リガンド合成
ChemAIRSは、NTSR1標的リガンドの合成経路を提案しました。この合成は、1a、1b、2a、6aという4つの主要フラグメントから構成されます（スキーム3）。ビルディングブロックである1a、1b、2aはいずれも市販品として入手可能であり、WO2014086499A1に記載された手順と整合するアミドカップリング反応により、中間体6bの構築に用いられました。
アミノアダマンタン-2-カルボキシレートフラグメント6aは、市販の2-アダマンタノン（3a）を出発原料として3段階で調製できます。最初の変換ではBucherer–Bergs戦略を用いてスピロヒダントイン4aを生成し、続いて加水分解によりアダマンチルアミノ酸5aを得ます。その後、さらに官能基変換を行うことで中間体6aへと導きます。
6aと6bをアミド化によりカップリングして7aを得た後、最終脱保護を行うことで、目的とするNTSR1標的リガンドが得られます。
おわりに
ChemAIRSは、複雑な放射性リガンド前駆体に対して、効率的で費用対効果が高く、スケールアップ可能な合成経路を提示することで、この領域のイノベーションを加速する上で重要な役割を果たしています。
領域知識とAI駆動型の逆合成計画を統合することにより、ChemAIRSは研究者および製造事業者が急速に進展する放射性医薬品の潮流に対応することを支援します。その先には、進行前立腺がんをはじめとする固形腫瘍患者の治療成績向上が期待されます。
