著者: Phil McHale, Jozsef Kozma
化学におけるコミュニケーションやアイデアの共有は、世界的に共通して理解されるリンガ・フランカ――すなわち化学構造図の存在によって促進されています。
潜在的な化学構造の数は10⁶⁰と推定されており、その中の小規模で興味深いサブセットは、「オンデマンドの大規模化学空間」として商業的に提供されています。例えば、Mcule（1.4×10⁸）からeMolecules（7.0×10¹²）までの範囲です。また、製薬企業によって構築されたものもあり、Eli Lilly（10¹¹）からGSK（10²⁶）に至ります。これらの化合物の多くは仮想的なものであり、その構造は必要に応じてアルゴリズムによって描かれます。しかし、それでも依然として膨大な数の構造が、すでに人間によって描かれているか、あるいは今後描かれる必要があります。
では、理想的な化学構造描画ツールとはどのようなものなのでしょうか。完璧なアプリケーションに必要なすべての機能を列挙するのではなく、本ブログ記事では構造描画ツールを日常的に利用する典型的なユーザーに焦点を当て、彼らが構造を描く際のタスクやワークフローと合わせて検討し、理想的なツールがどのように彼らのニーズを満たし、さらには超えることができるのかを考察します。
私たちは4人の典型的なユーザーを選びました。製薬企業のメディシナルケミストであるMarco、同じく製薬業界のコンピュテーショナルケミストであるCarla、同じく製薬企業でレジストラ兼ケモインフォマティシャンであるRex、そしてアカデミアで准教授を務めるAliです。
創薬科学者（medicinal chemist）のMarcoは、化学構造を日常的に扱い、初期の分子設計から合成計画、試薬の調達と合成、さらにはバイオアッセイ、そして試験結果の可視化と分析へと至るDMTAサイクル全体を通じて、構造の発展を支援しています。
設計段階では、想定される構造モチーフや置換基のアイデアを素早くスケッチしたいと考えています。そのため、カスタマイズ可能なテンプレート構造やショートカットがすぐに利用できることが重要であり、作業の効率化に役立ちます。Markush列挙によって大量の構造を生成でき、よく使われるスキャフォールドは再利用可能であり、設計段階で容易に置換基を付加することができます。同時に、関連する構造ベースの物性値（例: LogP、pKa、水素結合ドナー、3D構造など）に即座にアクセスでき、スプレッドシートやその他の可視化ツールへのスムーズな連携があれば、有望な候補構造のフィルタリングやソートに役立ちます。
創薬化学（Medicinal Chemistry）
「make」ステージの計画段階において、Marcoは公開された化学反応の大規模なリポジトリを検索し、レトロシンセシス解析ツールを用いて合成経路の候補を探すことで、自身の化学合成に関する知識を補強することがあります。これら商業的に利用可能なシステムの一部には独自の化学構造描画ツールが組み込まれています。しかしMarcoは、新しいインターフェースやメニューを覚えるよりも、自分が使い慣れたお気に入りのツールで試薬や生成物を描き、それを化学的情報を損なうことなく第三者の検索システムへシームレスに転送することを望んでいます。また、出発原料や触媒などを調達するために統合された化学サプライヤーデータベースを検索する際にも、Marcoは同じお気に入りのツールを使用することを好みます。関連する化合物群を探索する際、Marcoは有望なビルディングブロックや試薬を特定するために、充実した部分構造検索ツールを必要とします。
試薬と合成経路が確定すると、Marcoは「make」ステージの実行段階に移ります。ここでは反応の詳細を電子実験ノート（ELN）に入力します。検索システムと同様に、市販のELNシステムには独自の化学構造描画ツールが組み込まれている場合がありますが、Marcoはやはり、自分が使い慣れたツールをELN上でシームレスに利用できる方が快適です。
反応が完了し、生成物が特性評価された後（実測と予測のNMRおよびMSスペクトルを比較することで支援される）、Marcoは、構造（正しいIUPAC名の生成を含む）を企業の登録システムに、またサンプルやバッチを在庫管理システムに、再描画することなくクリーンかつシームレスに連携させたいと考えています。その後、登録済みの化合物について「test」フェーズでバイオアッセイを依頼し、結果を待つことができます。
「analyze」フェーズでは、Marcoは多様な構造活性相関（SAR）ツールを用いて、どの構造クラスや変異体が有望な活性を示し、どれを回避すべきかを調査します。
ライブ構造、スキャフォールド、置換基を表形式で表示し、アッセイ結果やDMPK特性などの構造由来の物性と組み合わせて探索・可視化することができます。その際、R-グループ分解や部分構造検索が利用され、最も有望なリード候補を特定するためには、充実した化学クエリ描画機能が必要となります。
計算化学（Computational Chemistry）
計算科学者（computational chemist）のCarlaは、設計フェーズおよび解析フェーズでMarcoとともに作業し、探索すべき（または回避すべき）可能性のある構造モチーフを提案・検証するとともに、バイオアッセイおよびDMPKの結果に関する詳細な構造活性相関（SAR）研究を行います。彼女もまた、描画の高速性、カスタマイズ可能なショートカットやテンプレートへの即時アクセス、充実した部分構造検索機能（例：一般的な原子・結合タイプ、ホモログ群）、および物性計算機・予測ツール（例：pKa、水溶性、logP）や3D構造生成器との連携を求めています。
彼女はQSAR、リガンドベース／構造ベース設計、ドッキング、仮想スクリーニング、スキャフォールドホッピングなど、商用および社内開発の複数のドラッグデザインパッケージを扱うため、複数のGUIを覚えるよりも、これらすべてでお気に入りの描画ツールを一貫して使いたいと考えています。
また、実構造や想定（putative）構造の大規模ファイルをパッケージ間で頻繁に移動する必要があるため、molfile、SDfile、cdx、SMILES/SMARTS、InChI/InChIKey 等の一般的な構造ファイル形式を化学的情報を失うことなく正確にエクスポート／インポートできる描画ツールが必要です。
レジストレーションとケモインフォマティクス
レジストラでありケモインフォマティシャンであるRexは、企業のレジストリを維持管理する責任を担っています。彼の最優先事項は、Marcoのような化学者が、自社にとって関心のあるあらゆる種類・分類の化学構造（仮想、バーチャル、合成済み、取得済みを含む）を、正確かつ容易に描画し、レジストリに登録できるようにすることです。
これには、低分子、ペプチド、ポリマー、有機金属化合物、生体分子、部分的または未知の構造の描画が含まれます。さらに、塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体／メソマー、付加化合物、混合物、代替構造などの構造変化も対象となり、これらは正確かつ一貫して表現される必要があります。
Rexは自分の化学者たちが優れた構造を描けると信頼していますが、必要に応じて描画ツールがチェックに介入し、エラー（例：原子価の誤り、電荷の不均衡、企業の業務規則に従っていない場合）を指摘し、化学者が修正できるようにすることを期待しています。Rex（および化学者たち）はまた、描画プログラムに対して、化合物の正しいIUPAC名称や、InChIやInChIKeyといった他の必要な記述子を生成することも依存しています。
Rexはしばしば特許部門の同僚が特許出願を作成する際に支援を求められるため、レジストリを検索して特許請求の範囲に該当する構造を見つけるための高度な部分構造検索機能を必要としています。これには、可変の鎖や環のサイズ、置換基の代替位置、異なる官能基やヘテロ原子、非グループ指定、そして入れ子のR基が含まれます。
教育と出版
化学の准教授であるAliは、プレゼンテーション、試験、クイズ、配布資料といった幅広い教材を迅速かつ正確に作成するために、理想的な描画ツールを必要としています。彼女はMarco、Carla、Rexの要件の多くを共有していますが、教育上の観点からさらに、分子の形状、軌道、電荷、孤立電子対やラジカルを説明する必要があり、また反応機構を学生に示し解説するための電子移動矢印も必要としています。カラー表示や、透視図、結合長や結合の太さを調整できるといった構造の拡張機能も、教育において有用です。
教育に加えて、Aliは自身の研究を記述する論文も執筆しており、正確で美しく、出版に耐えうる品質の構造式、反応式、反応スキームを作成できる描画ツールを必要としています。そのためには、保存されたジャーナルのスタイルに準拠することや、配向やレイアウトを細かく制御することが求められます。同様に重要なのは、他の出版ツール、特にMS Officeとの完全かつスムーズな統合です。文書間で構造式をカット＆ペーストする際に、化学的情報を完全に保持したままライブ編集できること、そして他の描画ツールのフォーマットとの互換性も極めて重要です。
まとめ
化学者に「理想的な化学構造描画ツール」を説明してもらったとしたら、これまでに述べたさまざまな機能や特徴の一部を含む答えが返ってくるかもしれません。しかしその選択は、彼らの職務の性質と化学構造との関わり方、そして構造を描く必要のある直近のタスクやワークフローによって左右される可能性が高いでしょう。本記事では、代表的なユーザー、ワークフロー、タスクの多様な例を取り上げ、理想的な化学構造描画アプリケーションを思い描いてきました。このビジョンが皆さまの考える理想像にどれほど近いものか、ぜひ知りたいと考えています。
（1）Acc. Chem. Res. 2015, 48, 3, 722–730
（2）Current Opinion in Structural Biology 2023, 80:102578
