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NMR予測ガイド:どのタイプが最適か?

Csaba Peltz

Csaba Peltz

なぜNMR予測ツールが必要なのでしょうか?

核磁気共鳴(NMR)予測ツールは、現代の化学および生化学において不可欠なツールです。これらのツールは、科学者や研究者が複雑なNMRスペクトルを解釈し、分子構造を解明するのに役立ちます。NMRスペクトロスコピーの専門家でなくても、時間とリソースを節約し、より効率的かつ正確な分析を可能にします。

NMRスペクトロスコピーはどこで必要とされるのでしょうか?

核磁気共鳴スペクトロスコピーは、分析化学において確立された手法です。この手法は非破壊的であり、さまざまな光学分光法と比較して、未知または部分的に未知の分子構造を完全に解明するために十分な情報を提供することが多いのです。したがって、NMRはさまざまな分野で広く利用されている不可欠なツールです。

製薬業界

NMRスペクトロスコピーは、創薬および品質管理において極めて重要です。新薬候補の構造を特定し、生物学的標的との相互作用を理解し、医薬品の純度と一貫性を保証するのに役立ちます。

材料科学

NMRスペクトロスコピーは、材料の分子構造や動態について詳細な知見を提供します。この情報は、高分子、ナノ材料、先進複合材料など、特定の特性を持つ新素材の開発に不可欠です。

環境研究

NMRスペクトロスコピーは、土壌や水のサンプル分析に利用されています。複雑な混合物中の有機化合物を検出・定量することができ、環境モニタリングや修復の取り組みに有用なデータを提供します。

食品業界

NMRスペクトロスコピーは、食品業界において製品の真正性と品質を検証するために広く利用されています。一度の測定で混入物の検出、産地の確認、成分の評価を行うことができます。一般的な応用例としては、不正を検出するためのハチミツ分析、品質保証のためのワイン分析、数分で複数の品質指標を評価するジュース分析などがあります。

誰がNMR予測を利用しているのでしょうか?

NMRにおける特定のスペクトル特性を正確に計算することは、分子構造を解明するための重要なステップです。

NMRでは、主要な情報源のひとつが、分子内のスピン活性核(主に¹Hおよび¹³C)における化学シフトです。核の周囲の局所的な分子環境が化学シフトを決定し、その結果、有機化学の学部生に教えられるさまざまな「経験則」が生まれます。

化学シフトの容易な推定や構造解明の「自動化」を支援するために、NMR予測は学術界および産業界で、化学者、生化学者、研究者によって活用されています。特に創薬における化学合成分野では、分子構造の理解が極めて重要であるため、NMR予測は大きな価値を持っています。

日常的な構造確認のためのシンプルかつ迅速なNMR予測ツール

現代的でシンプルなNMR予測ツールは、日常的な構造確認を支援するために、迅速で直感的なスペクトル予測を提供するよう設計されています。

これらのツールは、NMR理論に関する深い専門知識を必要とせず、合成や構造解明の過程で即時のフィードバックを必要とする化学者のために作られています。ユーザーは分子を描画またはインポートするだけで、¹Hおよび¹³Cの予測スペクトルをほぼ即座に得ることができ、その場で構造を確認または修正するのに役立ちます。

それらはどのように機能するのでしょうか?

ルールベースのアルゴリズム:化学シフトや結合定数を予測するために、専門知識や経験則を組み込んでいます。

フラグメントベースの予測:既知の部分構造や分子フラグメントの化学シフト値を利用してスペクトルを推定します。

HOSEコード:分子内の原子の周囲環境を記述するために使用されます。2つの原子が類似した環境(同じHOSEコード)を持つ場合、それらは類似したNMR信号を示すと期待されます。

機械学習モデル:大量の実験的NMRデータセットで学習させることで予測精度を向上させます。原子を芳香族炭素やメチル基などのタイプに分類し、決定木を用いてNMRシフトを予測します。各決定木は、その原子の信号を推定する単純な数式モデルにつながります。

単純な量子化学計算:より高度なケースにおいて、特に複雑な分子の高精度予測に利用されます。

利点

精度:これらのNMR予測ツールは、多様なサンプルで広範に訓練されているため、十分に高い精度を達成しており、日常業務での化学シフト予測において信頼できます。

迅速な予測:高速に予測を行うことができるため、ハイスループットスクリーニングや迅速な解析に特に有用です。

欠点

訓練データによる制約:予測精度は訓練データセットに含まれるサンプルの種類に依存しており、新規または珍しい化合物に対しては有効性が低下する可能性があります。

再訓練コスト:精度を維持するためには、最新データによる定期的な再訓練が必要になる場合があり、コストがかかります。

主な用途

創薬研究:分子構造を迅速に把握することが重要な創薬において、日常的な構造確認のための迅速かつ正確な予測に最適です。

品質管理:製品の一貫性と純度を保証する品質管理に役立ちます。

NMR予測におけるディープニューラルネットワーク(DNN)の活用

ディープニューラルネットワーク(DNN)は、NMR化学シフト予測において強力な手法として登場しており、従来の方法と比べて精度と効率を大幅に向上させています。これらのモデルは、大規模データセットと高度なアーキテクチャを活用し、分子構造と対応するNMRスペクトルとの複雑な関係を捉えることが可能です。

以下のDNNベースの手法は、精度と効率を高め、複雑な分子構造にも対応可能です。

グラフニューラルネットワーク(GNN)

代表的なアプローチのひとつは、グラフニューラルネットワーク(GNN)の活用です。GNNは、分子構造内の結合相互作用と非結合相互作用の両方を考慮することで、化学シフトを高精度に予測できます。

この手法は、水素結合や二次構造の影響といった現象を捉える上で有効であることが示されています。

SE(3) トランスフォーマー

もうひとつの高度な手法は SE(3) トランスフォーマー です。これは原子の環境を高精度にモデル化するもので、事前学習とファインチューニングの枠組みを用いることで、液体状態および固体状態のNMRデータセットの両方で競争力のある性能を実現しています。

SE(3) トランスフォーマーは、実環境において堅牢性と実用性を示しており、構造解析や材料設計における有用なツールとなっています。

CASCADE フレームワーク

さらに、CASCADEフレームワーク(ChemicAl Shift CAlculation with DEep learning ― コロラド州立大学で開発された、グラフネットワークを利用した立体化学的に配慮されたNMR化学シフトのオンライン計算ツール)は、分子動力学とGNNを組み合わせてNMR化学シフトを予測します。

この手法では、分子の立体配座を最適化し、学習済みのGNNを用いて化学シフトを予測することで、包括的なNMR予測アプローチを提供します。

利点

高精度:DNN(ディープニューラルネットワーク)は、分子構造内の複雑な関係を捉えることができ、NMR化学シフトを非常に高い精度で予測できます。

効率的なデータ処理:大規模なデータセットを高速に処理できるため、ハイスループット解析に適しており、NMR解析にかかる時間を短縮します。

課題

リソース負荷:DNNモデルの学習や実行には大きな計算資源が必要であり、一部のユーザーにとっては制約となります。

データ品質への依存:予測精度は学習データの質と量に大きく左右されます。不十分なデータや質の低いデータを用いると、信頼性の低い予測につながります。

主な用途

創薬:候補化合物のNMRシフト予測に適しており、新薬の探索や最適化を支援します。

新規材料開発:新しい材料のNMRシフト予測に活用され、研究者が特定の特性を持つ材料を理解・設計するのに役立ちます。

他の種類のニューラルネットワークに基づくNMR予測

NMRシフト予測には、他の種類のニューラルネットワークを利用するいくつかの方法があります。これらの方法はディープニューラルネットワークに代わる選択肢を提供し、データセットの大きさや複雑さに応じて適切なモデルを選択する柔軟性をもたらします。

フィードフォワードニューラルネットワーク(FNNs)

フィードフォワードニューラルネットワーク(FNNs)は、人工ニューラルネットワークの中で最も単純なタイプのひとつです。入力層、1つ以上の隠れ層、そして出力層から構成されています。各層のニューロンは次の層のすべてのニューロンと接続されており、情報は一方向、つまり入力から出力へと流れます。

FNNは、分子構造とそれに対応するNMRスペクトルのデータセットで学習することで、NMR化学シフトの予測に利用できます。特に小規模なデータセットでは、ディープニューラルネットワークの複雑さが不要な場合に有効です。

放射基底関数ネットワーク(RBFNs)

放射基底関数ネットワーク(RBFNs)は、活性化関数として放射基底関数を用いる人工ニューラルネットワークの一種です。通常は3層で構成され、入力層、非線形のRBF活性化関数を持つ隠れ層、そして線形の出力層があります。RBFNは、入力特徴量(例:分子記述子)を出力の化学シフトにマッピングすることで、NMRシフト予測に利用できます。

RBFNは、多次元空間での補間に優れ、ノイズを含むデータにも強い特長があります。

利点

使いやすさ:FNNは実装や理解が簡単で、複雑なニューラルネットワークアーキテクチャの経験があまりない研究者でも扱いやすいです。

軽量なリソース消費:ディープニューラルネットワークと比べて必要な計算リソースが少なく、特に小規模なデータセットや限られた環境での作業に有利です。

ノイズを含むデータへの対応:RBFNは多次元空間でのデータ補間に優れ、ノイズや不完全なデータセットにおけるNMRシフト予測に有効です。

欠点

複雑さが精度に影響:FNNは、大規模または複雑なデータセットで高度な関係性を捉えるのが難しく、予測精度が低下する可能性があります。

汎用性の制限:トレーニングデータが限られている場合、過学習しやすく、新しいデータへの一般化能力が低下する可能性があります。

大規模データセットでの制限:RBFNはデータセットが大きくなると計算コストが増大し、非常に大規模なデータへの適用が制限されます。

性能の変動:RBFNの性能はパラメータ選択に敏感で、最適な結果を得るには慎重なチューニングが必要です。

典型的な利用例

初期探索研究:FNNの単純さと効率性が有利となる小規模データセットでのNMRシフト予測に最適です。迅速かつ簡便な予測が必要な初期探索研究に有用です。

ノイズの多いデータセット:ノイズや欠損値が多いデータセットでのNMRシフト予測に適しており、FNNやRBFNの頑健性が有利です。複雑で多次元の空間で補間が必要な応用、例えば詳細な分子研究などに効果的です。

物理計算を用いたNMR予測ツール

どのように機能するのでしょうか?

計算ベースのNMR予測ツールは、理論モデルと量子化学計算を用いてNMRスペクトルを予測します。これらのモデルは物理学および化学の基本原理に基づいており、幅広い化合物の予測を提供します。

密度汎関数理論(DFT)

DFTは、分子や凝縮系の電子構造を解析するために用いられる量子力学的モデリング手法です。分子内の電子に対してシュレーディンガー方程式を解くことで、化学シフトを計算します。

DFTベース予測の利点

高精度:電子密度と分子の立体構造を考慮することで、化学シフトを非常に正確に予測できます。

広範な適用性:複雑な有機化合物や無機化合物を含む、幅広い分子系に適用可能です。

DFTベース予測の欠点

リソース負荷:特に大きな分子の場合、かなりの計算リソースが必要です。

処理速度の遅さ:計算に時間がかかるため、データベース処理などのハイスループット用途での利用が制限されます。

DFTベース予測の典型的な利用例

詳細研究:分子構造や相互作用の詳細な研究に最適です。

新規材料の予測:新規材料のNMRシフトを予測し、その特性を理解するために使用されます。

分子動力学(MD)シミュレーション

MDシミュレーションは、時間経過に伴う原子や分子の物理的運動をモデル化し、分子系の動的挙動に関する洞察を提供します。分子環境をシミュレーションすることで、NMR化学シフトの予測に利用できます。

MDシミュレーションベース手法の利点

長期予測:時間経過に伴う分子の動態や相互作用に関する詳細な情報を提供します。

幅広い適用性:さまざまな分子系や条件をモデル化できます。

MDシミュレーションベース手法の欠点

使いにくさ:MDシミュレーションの設定や実行は複雑で、専門知識が必要です。

リソース負荷:かなりの計算リソースと時間が必要です。

MDシミュレーションベース手法の典型的な利用例

生体分子の動態:タンパク質、核酸、その他の生体分子の動態研究に使用されます。

環境シミュレーション:汚染物質やその他化合物のさまざまな環境での挙動を理解するために適用されます。

量子力学/分子力学(QM/MM)法

QM/MM法は、関心領域(例:酵素の活性部位)に対して量子力学計算を行い、周囲の環境には分子力学を適用する手法です。このハイブリッド手法により、分子全体の文脈を考慮しつつ、化学シフトを正確に予測できます。

これらの手法は、NMRシフト予測のための強力なツールを提供します。高度な理論および計算技術を活用し、分子構造や相互作用に関する正確で詳細な洞察を可能にします。

利点

高精度:詳細な量子力学計算と広範な分子力学を組み合わせることで、正確な予測を提供します。

高効率:大規模系では、完全な量子力学計算よりも効率的です。

欠点

使いにくさ:正確な結果を得るために、慎重な設定とパラメータ調整が必要です。

リソース負荷:完全な量子力学法より少ないとはいえ、依然としてかなりの計算リソースが必要です。

典型的な利用例

酵素部位のシミュレーション:酵素の活性部位における化学シフトを研究し、そのメカニズムを理解するのに最適です。

薬効予測:医薬品候補のNMRシフトを予測し、生体標的との相互作用を最適化するために使用されます。

まとめ

NMR予測ツールは化学分野において非常に有用であり、複雑なスペクトルの解釈を助け、研究開発を促進します。サンプルに基づく学習型であれ、計算ベースであれ、これらの予測ツールは独自の利点を持ち、用途に応じて適しています。利点と制限を理解することで、研究者は自分の目的に最適なツールを選択できます。

参考文献

[1] 推奨NMR文献 | NMRおよび化学MS施設
[2] 定量的不確実性を伴うNMRスペクトル特性の迅速予測
[3] NMRスペクトルのシミュレーションと予測
[4] グラフニューラルネットワークによる化学シフト予測
[5] ディープラーニングベースの統一ベンチマークとフレームワークの構築に向けて
[6] GitHub - patonlab/CASCADE: NMR化学シフトの計算
[7] 少量データからのNMRシフト予測
[8] NMRシフト予測のためのラジアル基底関数ネットワーク

Csaba Peltz
執筆者:Csaba Peltz
化学部門ディレクター 質量分析とNMR分光の分野で、製薬R&Dに11年間従事。2012年にChemaxonの製品開発チームの一つに参加。そこで、製品組織内のさまざまな役割を経験。プロダクトオーナー/マネージャーとして、次にポートフォリオ戦略を担当するプロダクトディレクターとして従事し、最近では化学部門ディレクターとして、科学と市場動向により重点を置いて活動。化学およびコンピュータサイエンスの修士号を取得、理論質量分析の分野で化学の博士号を取得。

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