薬物設計における主要な特性 | 親油性、pKa、および溶解度の予測

2023.05.23

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物理化学的特性は、薬物設計における重要な記述子です

親油性、pKa、および溶解度は、薬物設計において重要な記述子です。これらの特性は、薬物の薬物動態学的な曝露（ADME）と薬力学的な応答（標的および非標的への効果）の両方においての重要性が、文献で詳しく研究され、説明されています（図1参照）。ほとんどの薬物探索会社は、これらの特性を高スループットな方法で測定しており、薬物設計者は化合物の合成の優先順位を決定する前に、頻繁にこれらの特性を予測しています。

図1a：薬物のpKaは直接的にそのイオン化状態に影響を与え、親油性、溶解度、タンパク質への親和性（標的と非標的）、および膜を通過する透過性と関連しています。イオン化状態に重要な影響を与えるのはpHです。薬物は、腸の高酸性環境（pH〜2）から弱酸性のリソソーム（pH〜5）を経て、ほとんどの細胞で生理的に正常な細胞内pH（pH〜7.5）まで、さまざまなpH環境に存在します。薬物の多くは弱酸および/または弱塩基です。[2]

図1b：水中での溶解度は、薬物の薬物動態学的曝露にとって重要です。なぜなら、薬物は水性の体液中で溶解して標的組織に到達する必要があるからです。溶解度はまた、いかなるin vitro実験においても適切な濃度を維持するために重要であり、例えば凝集からのアーティファクトを回避するのに役立ちます。

図1c：親油性は通常、オクタノール/水分配係数によって測定されます。親油性が高い化合物は、溶解性が低く、代謝が速く、多様な結合体となりやすいリスクが高まります。一方、極性の高い化合物は通透性が低いことが多いです。したがって、親油性は薬物のすべてのADMET特性にとって重要なパラメータです[4]。

pKa、溶解度、および親油性のための予測モデル：例とモデルの性能

親油性、pKa、および溶解度は、大量の高品質なデータが利用可能であるため、機械学習アプローチによって予測するのに適したパラメータです。Chemaxonは、これらの3つのパラメータに対して高性能な予測モデルを開発しました（図2、3、4、および5）。

私たちの「計算された特性」ツールには、3つの主要な物理化学パラメータ（cLogP、溶解度、およびpKa）の予測だけでなく、分子量、極性表面積、sp3炭素の割合、水素結合受容体および供与体の数など、他の一般的に使用される分子記述子の構造ベースの計算も含まれています。設計された化合物の計算された特性は、基準と比較することができます。

logPモデルの性能

Chemaxonの計算ツールは、他の参加者と比較して最も低いRMSE、MAE、および最も高いR2を示し、最も正確な予測モデルとして評価されました。この11の新規化合物データセットでは、わずか1つの構造が0.5以上の単位の誤差を持っていました。この難しいエントリーは、測定値と計算値を比較して1 log unit未満の偏差を持っていました。詳細は、私たちのホワイトペーパーでご覧ください。

熱力学的溶解度の予測精度

水に対する熱力学的溶解度の予測精度を、6,886化合物のデータセットで評価しました。46%のケースで予測された溶解度は0.5 logS unit以内、75%のケースで誤差は1 logS unit未満であることが判明しました。この結果、RMSEは1.04、ピアソン相関係数は0.86となりました。詳細と参考文献は、ホワイトペーパーをご覧ください。

SAMPL7ブラインドチャレンジの結果

pKa予測のブラインドチャレンジに関する公表された結果によると、ChemaxonアルゴリズムはSAMPL7チャレンジで最も低いRMSEを示しました。原著者は次のように結論付けています： "マクロなpKa予測を行うための経験的参照法としてChemaxonのChemaxizeツールキットをテストしたところ、他の方法よりも優れた性能を示した"

Posted by Chemaxon on 12 05 2023

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➡Design HUBの詳細

*1:[1] Bunally Using Physicochemical Measurements to Influence Better Compound Design. SLAS 2019;24(8):791-801. [2] Manallack DT. The pK(a) Distribution of Drugs: Application to Drug Discovery. Perspect Medicin Chem. 2007;1:25-38. [3] Bergström et al, Drug solubility in water-based systems International Journal of Pharmaceutics 540 (2018) 185–193 [4] Waring, Lipophilicity in drug discovery Expert Opin Drug Discov. 2010 Mar;5(3):235-48.