イタチごっこに終止符を： 規制化合物法における構造ベースのジェネリック定義（包括規制）の台頭

著者： ゾフィア・ジョルダン (Zofia Jordan)

このブログでは、管理化合物をカバーする複雑なジェネリック構造の増加により、様々な国際的な法規制の下でカバーされる構造の数がかつてないほど増加し、専用のソフトウェアパッケージを使用しない限り、何が管理され、何が管理されていないかを特定することが事実上不可能になったことを説明します。

合成、化合物管理、試験施設は世界中に分散しており、国境を越えて適切な試験施設に化合物を迅速かつ効率的に出荷することが完全に重要となっています。そのため、管理化合物に関する新しい法律が制定されるにつれ、サンプル管理に関連するコンプライアンスの側面がより重要になってきています。

企業は、国際的な規制薬物法の要件に準拠していることを保証するために、社内外で材料とデータを追跡し、トレースする必要があります。

企業は、国境を越えてサンプルを効率的に移動させ、タイムリーな配送を保証し、あらゆる制限を確実に遵守できるように、どこに何が転送可能で、どれだけの量があるかを把握する必要があります。

製薬会社、学術機関、医薬品開発業務受託機関にとって、知らず知らずのうちに法律違反が発覚することは避けたいことです。

一般的な大規模な医薬品ライブラリには数百万もの化合物が含まれ、低濃度で少量のマイクロタイタープレートから数キロの製造バッチまで出荷されるため、企業が保有する規制物質を特定するシステムの整備が不可欠です。

規制薬物に関する法律は、国内外で制定されています。企業におけるコンプライアンス・オフィサーの役割は、世界的な薬事法改正の順守とタイムリーな対応を確保することです。米国では麻薬取締局（Drug Enforcement Agency）、英国では薬物乱用法（Misuse of Drugs Act）に基づき英国内務省（UK Home Office）が法執行を行っています。これらに加え、EUの欧州医薬品庁、国連の条約、化学兵器に関する規制など、各国固有の規制だけでなく、さまざまな国際的規制を考慮する必要があります。

大麻、コカイン、モルヒネのような伝統的な植物由来の物質に加え、現在では国際的な規制を欠く数多くの合成麻薬が存在しています。これらの物質のうち、麻薬、幻覚剤、興奮剤、抑うつ剤、アナボリックステロイドが最も一般的な化合物です。国連のデータ（United Nations Office on Drugs and Crime - Current NPS Threats Volume VI 2023）によると、加盟国の国内市場では毎年約500種類の新たな精神作用物質（NPS）が出現しています。

この爆発的な増加の影響を緩和し、当局が禁止するよりも早く新たなNPSが出現するといういたちごっこを終わらせるため、一部の国では、ジェネリック定義によって既存の薬物法の適用範囲を拡大するという、斬新で積極的な法的戦略を採用しています。

ジェネリック定義とは、化学構造に基づいて化合物のグループまたはクラス全体を包括的に記述または分類したもので、類似した化学的特性や効果を共有する新規または新興の物質を規制するための柔軟な枠組みを提供するものです。

薬物規制におけるジェネリック法制の批判は、特に、薬物法の施行や犯罪者の訴追を任務とする法律専門家のような化学や薬理学以外の人々にとって、その潜在的な複雑さと解釈の難しさにあります。さらに、ジェネリック医薬品の定義が広い範囲に及ぶと、治療価値のある物質も含まれる可能性があり、医薬品の研究開発の妨げになる可能性があります。一方、ジェネリック規制には、簡潔な構造特異的定義で物質群をまとめたり、違法取引にまだ見られない新しい物質を予測したりできるなどの利点があります。例えば、フェネチルアミンに対する先駆的なジェネリック規制は1977年に英国で導入され（The Misuse of Drugs Act 1971 (Modification) Order 1977）、10年後まで現れなかったMDMA（3,4-Methylenedioxymethamphetamine - ecstasy）を含む、その後数年で明るみに出た多数のフェネチルアミンを捕捉しました。

'any compound (not being methoxyphenamine or a compound for the time being specified in sub-paragraph (a) above) structurally derived from phenethylamine an N -alkylphenethylamine, a-methylphenethylamine, an N -alkyl-a-methylphenethylamine,a-ethylphenethylamine, or an N -alkyl-a-ethylphenethylamine by substitution in the ring to any extent with alkyl, alkoxy, alkylenedioxy or halide substituents, whether or not further substituted in the ring by one or more other univalent substituents.'

この文言は十分に明確でわかりやすいため、容易に解釈でき、従って遵守されます。現在、約22カ国が自国の法的枠組みにジェネリック定義を組み込んでいます（https://www.unodc.org/LSS/Country/List）。

ジェネリック規制の意図せざる行き過ぎ
2000年代、特に10年代後半に合成カンナビノイド類似物質が大量に出現したことで、ジェネリック医薬品の定義が大きくリードされ、その影響は広範囲に及びました。その結果、これらの新しい化合物が英国の路上で頻繁に出現するようになったため、このクラスの化合物（第3世代の合成カンナビノイド）をカバーする一般的な定義が作成され、薬物の乱用に関する法律（1971年）の2016年改正規則（The Misuse of Drugs (Amendment) (England, Wales, and Scotland) Regulations 2016）として法制化されました。

第3世代の合成カンナビノイドは、広範なジェネリックを生じさせ、その文言は次の通り：

‘any compound (not being clonitazene, etonitazene, acemetacin, atorvastatin, bazedoxifene, indometacin, losartan, olmesartan, proglumetacin, telmisartan, viminol, zafirlukast or a compound for the time being specified in sub-paragraphs (h) to (lc) above) structurally related to 1-pentyl-3-(1-naphthoyl)indole (JWH-018),

in that the four substructures, that is to say the indole ring, the pentyl substituent, the methanone linking group and the naphthyl ring, are linked together in a similar manner, whether or not any of the sub-structures have been modified, and whether or not substituted in any of the linked substructures with one or more univalent substituents and, where any of the sub-structures have been modified, the modifications of the sub-structures are limited to any of the following, that is to say—

(i)replacement of the indole ring with indane, indene, indazole, pyrrole, pyrazole, imidazole, benzimidazole, pyrrolo[2,3-b]pyridine, pyrrolo[3,2c]pyridine or pyrazolo[3,4-b]pyridine;

(iii)replacement of the methanone linking group with an ethanone, carboxamide, carboxylate, methylene bridge or methine group;

(iv)replacement of the 1-naphthyl ring with 2-naphthyl, phenyl, benzyl, adamantyl, cycloalkyl, cycloalkylmethyl, cycloalkylethyl, bicyclo[2.2.1]heptanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, quinolinyl, isoquinolinyl, 1-amino-1-oxopropan-2-yl, 1-hydroxy-1oxopropan-2-yl, piperidinyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl or piperazinyl’

この段落は、この新しい一般的な概念がいかに複雑で幅広いものであるかを物語っています。推計によると、約1033の構造がこの記述に該当する可能性があります。

では、製薬業界だけでなく、世界中に事業展開する医薬品開発業務受託機関（CRO）にどのような影響があったのでしょうか？

これにより、規制薬物法を理解し遵守しようとする人々にとって、かつてない変化がもたらされました。

関連するライセンシング、保管、追跡プロセスの明確性と管理性は、「ヒット」の不確実性と比類ない規模に取って代わられました。約200万化合物からなる標準的な医薬品ライブラリーの中で、改正の実施後、突然約100,000化合物が管理されるようになったのです。

法律が複雑化したことで、以前のように単に読んで適用するだけでは解釈できなくなりました。規制物質を正しく特定するためには、市販のソフトウェアパッケージを使用する必要があります。

(著者の意見では）大手製薬会社、小規模製薬会社、受託研究機関、学術団体、慈善研究グループ、そして立法者までもが、ワークフローに関わるジェネリック法の範囲を理解することは事実上不可能です。これには、保管、使用、合成（合成経路の一部であるか、最終製品であるかを問いません）、英国内または世界内外への量や濃度を問わない出荷が含まれます。

デジタル化は、一般的な定義でカバーされている規制物質と規制されていない物質を区別するという、専門家であっても時間のかかるプロセスという課題に対して、実行可能な解決策を提供します。ChemaxonのCompliance Checkerのような市販のソフトウェアパッケージは、ソフトウェアシステムと新しい規制法規を反映した定期的に更新されるコンテンツパッケージの化合物物物であり、今日、ライブラリーにあるジェネリック法でカバーされる膨大な数の規制化合物を識別する唯一の確実な方法です。

第三世代カンナビノイドのジェネリック記述は、Compliance Checkerソフトウェアパッケージのために複雑なマーカッシュ構造に変換され、これにより新たに規制された物質の同定を確認することができました。

さらに重要なことは、何千もの化合物を対象とする法規制の行き過ぎを示したことです。このソフトウェアは、2019年に第3世代合成カンナビノイドのジェネリック法が改正されることにリードをかけた、合成カンナビノイドのジェネリック定義の改訂テストに使用されました。有害な化合物へのアクセスを抑制するという当初の目的を維持しつつ、研究開発を支障なく継続できるよう、範囲を縮小するという意図は見事に達成されました。

規制物質の特定は、世界的な法規制を確実に遵守するために、すべての研究室にとって優先事項でなければなりません。規制における一般的な記述の増加は、化合物の構造を規制物質リストで調べることがもはや実行不可能であることを意味し、それははるかに複雑です。規制物質の自動識別に使用できる構造表現に変換された規制の難しい文言を含むシステムが必要です。このシステムには、入力された構造を最も複雑なマーカッシュ構造とでも確実に照合し、何百万もの化合物に対しても合理的な時間で実行できる技術も必要です。Compliance Checkerのようなソフトウェアパッケージは、規制物質のコンプライアンスを保証するために必要です。

企業は、化合物の保管と取り扱いに関して、国内法および国際法の両方を遵守していることを保証する責任を負う必要があります。ジェネリック法の急増と規制物質に関する一般的な法律の増加により、規制物質を迅速かつ容易に識別できるパッケージの導入が不可欠となっています。