製薬企業におけるDesign Hub導入事例｜化合物設計

化合物設計のデジタルワークフローサポート

導入企業について

科学的な理解が進み、ケムインフォマティクスのツールやテクニックがますます強力になる中、メディシナルケミストが直面する永遠の課題は、"次にどのような化合物を作ろうか？"という問いに答えることです。
Chemaxonのこのクライアントは、ヒト用医薬品、動物用医薬品、バイオ医薬品の受託製造に注力し、世界中に複数の研究開発拠点を持つドイツの有名な製薬会社です。

このクライアントは、メディシナルケミストリー・グループ、メディシナルケミストリー・テクノロジー、計算化学、構造研究を含むチーム・サイエンス・アプローチで、「次に何を作るか」という差し迫った問題に取り組んでいます。この提起されたシンプルな質問に答えるのは容易なことではありません。それは、薬剤のような広大な化学空間を探索し、観察された複数のパラメータと予測されたパラメータを最適化し、大量の異種データ、仮説、ワークフローを効率的に分析・管理する必要があるからです。

このクライアントは、分子設計チームに対して、合成に有望な化合物の迅速かつ科学主導の生成、探索、選択、優先順位付けを可能にする最高のデジタルワークフロー支援ツールを提供したいと考えていました。

2018年から2019年にかけてChemaxonと共同でDesign Hubを開発し、現在ではすべての化合物デザインチームが中心的なツールとして使用できるようになりました。

ソリューション

Design Hubは、クライアントとChemaxonの共同ワークショップ、ディスカッション、インタビューから生まれました。主な要件は、科学的根拠、化合物設計、および計算リソースを結びつける単一のインタラクティブなプラットフォームに、すべての重要な化合物設計および選択ツール、技術、およびアプローチを統合することでした。これには以下が含まれます：

仮説駆動型ドラッグデザイン

新しい分子の設計と優先順位付けに合理的なアプローチが使われていることを確認するためのもの。

プロジェクトの概要

カンバンボードのようなツールを使って、合成や試験のための化合物のステータス、進捗状況、保留の可能性について、プロジェクトに関する洞察を即座に提供します。

アイデア

化合物構造のアイデアや潜在的な修飾を記録し、再利用することで、優れたアイデアや洞察を失うことなく、必要に応じて検索、レビュー、再利用することができます。

データ統合と予測

Design Hubはその名の通り、医薬品デザインに必要な複数のデータソースとツールを結びつける中枢です：

• 予測モデル：DMPK、CMC、安全性予測などの社内データに基づくもの。
• 社内外のデータソース：自社化合物データベース、化学物質インベントリー、市販の化学物質などのシステムとのリンクにより、提案された化合物が新規であること、出発材料が入手可能であること、必要な反応物が自社製ではなく購入可能であることを確認し、手戻りを回避します。
• データ・ドリブン・レコメンデーション：ユーザーが最適化パラメー タを設定することで、過去の観察結果や予測データ値に基づいて、リアル タイムで構造修正を提案します。
• 3Dモデリングとドッキング:Design Hubからリガンド形状やドッキングを探索するシステムへのリンクにアクセスできます。
• 安全性の警告: 高い反応性や代謝性など、望ましくない特性を持つ構造要素の存在に基づいて警告を発します。

クライアントの学際的な化合物設計チームは、専用のデザインルームでDesign Hubにアクセスして使用することもできます。

この部屋にはタッチ対応の大型スクリーンやインタラクティブなホワイトボードが設置されており、前述のすべてのアプリケーションやデータソースにすぐにアクセスできます。このコラボレーション環境では、優先順位付けだけでなく、de novo設計、検索、化合物エニュメレーション、特性予測など、デスクで行う作業もサポートします。

新しい構造は、合成可能性、3D-蛋白質相互作用予測モデル、物理化学的特性、ADMET特性、文献や商用データベースの新規性検索に基づいてその特性を評価されます。

Design Hubの使用例

このクライアントのチームは、化合物設計に関連する複数の目的でDesign Hubを使用しています。設計者を対象とした使用状況調査では、以下のような非常に有望なレベルの利用が確認され、回答者の97%が以下の最初の4つのDesign Hubアクティビティを頻繁または時折使用しています：

1. 新規化合物のデザイン
2. デザインミーティングでの新しいアイデアの検討と優先順位付け
3. 他者が作成した仮説/デザインセットの編集・分担
4. チームメンバーとのデザインの共有
5. 設計から登録までの化合物のステータスの追跡
6. 合成計画とラボとのコミュニケーション

このクライアントは、個々のデザインチームがDesign Hubをどのように使用しているかについても詳しく調査し、組織、ミーティングの準備、ミーティング中、ミーティング後のアクティビティなど、多様なワークフローを比較しました。

新しい仮説やデザインセットを自由に作成できるチームもあれば、仮説の数を構造クラスや重要な経常トピックに基づくものに限定しているチームもあります。また、合成計画へのリンクの扱い方にも違いがあり、あるチームでは化合物を書き写して後で議論するのに対し、別のチームでは合成計画をDesign Hubのデザインセットエディターに直接保存し、ラボの科学者に割り当てました。

この調査により、いくつかの重要な学習が得られ、プラットフォームの拡張や機能強化の可能性が示されました：

• ライブセッションのサポートは非常に重要（プレゼンテーションモード、複数タブ、パフォーマンスなど）
• アーカイブシステムは、Ready for Review化合物のバックログを処理するのに便利である
• 多くの仮説やデザインセットとその概要を整理し、保持する機能が重要
• 時間がかかり、ミスを犯しやすい転記ステップを避けるために、合成計画とラボの科学者を日々のワークフローにうまく統合することが有効と考えられます。あるいは、デザインセットに合成計画を含めることで、チーム全体に高い透明性を提供することができます。ここでの注意点は、現在のデザインセットエディタでは、合成計画のための機能が限られていることです。

モジュールの追加と機能拡張の柔軟性

お客様は、Design Hubにカスタムモジュールを追加する機能を高く評価しており、提案された構造に問題のある部分構造が含まれていることをリアルタイムで設計者に通知するスマートアシスタントとして、Structural Alertsを挙げています。他にも導入済みで、今後も導入が予定されています。

長期的には、Design Hubはデジタルランドスケープにシームレスに統合された中心的なツールであり、ベスト・オブ・ブリード戦略の重要な一部であるとクライアントは考えています。Certara D360 プラットフォームとの統合、化合物管理システムとの接続による建築ブロックの検索と注文、社内データ駆動ツールからリアルタイムで推奨を行うスマート・アシスタントなど、いくつかのインターフェースはすでに確立されています。

さらに、Design Hubへの接続には、自動逆合成ツールや CRO 合成管理ツールに化合物を送信し、ステータスの更新を受け取る機能や、クライアントの電子実験ノートシステムとの統合も含まれます。

プロジェクト開始以来、最も重要なアップデート

• ワークスペースを整理されたクリアな状態に保つため、カンバンボードから合成またはキャンセルされた化合物のアイデアを削除できるアーカイブを導入し、ワークフローの一部分だけ、またはプロジェクト全体のタスクの一部に集中できるよう、カスタマイズオプションを備えたカンバンボードを全般的にアップグレード
• アプリケーションの使用をスピードアップし、ユーザーインターフェイスをよりパーソナルなものにするために、ユーザーが好みの計算やレイアウト配置を保存し、プロジェクトや同じプロジェクト内の異なるコンテキスト間で再利用できるように、アプリケーション全体にビューテンプレートを導入
• タスクのサポートが必要な同僚を簡単につなげ、チームメンバーが最新情報を入手できるようにするため、@メンションやアプリ内通知の使用による、化合物コメント中のユーザーへの通知機能を導入
• 理想的な候補化合物の優先順位付けと選択を容易にするために、デザインセットで複数の参照化合物を使用する機能を導入し、スプレッドシートビューで利用可能なドッキング/結合ポーズ予測などの複雑な予測結果のインタラクティブな視覚化を導入
• Design Hubのデータベースにある膨大な仮想化合物コレクションを活用し、新しい自社開発ソリューションへの統合を容易にするため、アプリケーションのREST APIを大幅に拡張

まとめ

Design Hubは包括的なツール群を備え、仮説駆動型ドラッグデザイン、シームレスなデータ統合、予測モデリング、合成計画を可能にします。このプラットフォームの柔軟性により、進化する研究ニーズや組織目標との整合性が保証されます。Design Hubはワークフローを合理化するだけでなく、情報に基づいた意思決定を促進します。

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